醫療器材臨床試驗分期

缺少品質系統(GMP或QSD)認可登錄證明文件及產製國出具之製售證明，或檢附之文件刊載內容不完整或不正確。因為此2項文件的申辦需要較長時間，常常因為申請、補辦不及，故成為不准登記原因頗高。請儘可能提早申請，並先自行確認內容之完整及正確性。

第2等級醫療器材擬以美、歐出具之核准上市證明文件替代檢驗資料者，缺少相關上市證明文件，或檢附之文件刊載內容不完整或不正確，由於此2項文件的申辦亦需要花費較長時間，如申請、補辦不及，又無法提供完整的產品檢驗資料，成為不准登記的原因亦頗高。

部分第3等級醫療器材因長期植入人體，或為生命支持(life-support)重要器材，無法僅以檢驗資料驗證其安全和功能，必須檢附臨床試驗報告。此種查驗登記案如未提供臨床試驗報告，或報告不齊全、無法完整驗證確定產品安全和功能，亦為不准登記的原因。

第一期(PhaseⅠ)：這些主要在人體進行的試驗，旨在建立該藥物對人體安全性的資料，包括評估新藥的給藥途徑(例如：口服、靜脈注射、或肌肉注射等)、給予頻率、以及藥物的安全劑量(最大耐受劑量)。基於安全性的考量，第一期試驗大多數僅在少數健康男性自願者身上進行。但是，由於癌症治療所用藥品的毒性較大，在健康的受試者身上進行第一期試驗不合倫理，因此會直接試用於癌症病患。

第二期(PhaseⅡ)： 當第一期試驗完成，並且得到新藥的安全劑量之後，第二期試驗將持續測試新藥對人體的安全性，也會開始評估此新藥實際的療效。就用於治療癌症的新藥而言，第二期試驗通常會針對單一特別的癌症。

第三期(PhaseⅢ)：這一期的試驗主要針對於新藥(或新的治療組合)，與目前使用的藥物(或現有的標準療法)做比較。凡參與這一期臨床試驗的病患，會隨機地被分派到新的治療組合或是標準療法，兩組中的其中一組。為了達到統計上的意義，第三期試驗通常會有較大量的病患參與，並且常於許多國家的大型醫院或癌症醫學中心執行試驗。當第三期試驗結束後，藥廠便會申請藥品許可證的審查。

醫療器材依研發階段可分為五個時期：概念期(concept)、原形期(prototype)、前先導期(pre-pilot)、先導期(pilot)和量產期(production)；有些廠商可能會合併前先導期(pre-pilot)及先導期(pilot)，這兩個階段都是為了讓器材進入量產期前的生產可行性之確認。然而對於器材的臨床試驗都是包含在後四個階段，依其目的性，可分為先導性試驗(pilot study)、可行性試驗(feasibility study)、樞紐試驗(pivotal study)和上市後監督試驗(post-market surveillance study)；先導性試驗是為了協助廠商對器材設計有一個初步規劃及評估，一般都在器材原形期的階段執行；當研發階段進入前先導期時，廠商執行可行性試驗，以少數受試者人數來確認器材的設計及規格是否適當，若未達到預期之效能，前先導期階段可允許器材部分修正，來符合預期效能，更可獲得進入樞紐試驗的統計參數；最後在器材先導期的階段，廠商執行樞紐試驗來證明器材的安全性及有效性，若證明器材符合其安全性及有效性，便可進入量產期；待器材上市後，相關的臨床試驗可當作上市後監督試驗之證明。

所以醫療器材臨床試驗是用來驗證器材預期效能，並不是說器材的設計與臨床試驗毫無關係，這兩者間的關係可是習習相關，建議廠商提早在器材設計端就要納入臨床試驗規劃，才不會耽誤器材上市的時程。

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醫療器材 臨床試驗 臨床評估

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新藥研發過程需先申請人體臨床試驗階段 (Investigational Drug，IND)，進而才能進行臨床試驗分期階段 (Phase I、II、III、IV期)，第三期臨床試驗 (Phase III) 過程中若證實藥物療效，可申請新藥上市許可 (New Drug Application，NDA)。

第一階段臨床試驗（Phase I，人體藥理研究）：受試者為數名或十數名健康志願者(沒有疾病者)參與，若癌症疾病則為少數病人參與，主要是瞭解藥物的安全劑量，在人體所能夠承受之最高劑量，此階段通常在特定的臨床試驗病房中，經由有經驗的醫師來執行。

第二階段臨床試驗（Phase II，治療探索）：經由一群嚴格篩選出來同質性高的病人，探索藥物的療效和安全性，為少數病人的臨床試驗，一班為數十人，再根據該試驗結果來設計第三期臨床試驗(phase III)的受試者人數。

第三階段臨床試驗（Phase III，治療確認）：此階段受試者對象較多，為大型的臨床試驗，受試者人數可能由數百到數千人不等，在設計上一班以隨機分配、雙盲及對照試驗等方式進行，主要證實藥物療效及安全性，作為上市前的依據。

第四階段臨床試驗（Phase IV，治療使用）：這個階段是藥品上市後的追蹤，且與已核准的適應症相關，監測該藥物是否有先前幾個階段沒發現的副作用或是不良反應等情況，試驗設計較為簡單，但是需要大量的病人進行長時間的觀察。

浩宇生醫資深協理謝桂貞博士在新醫藥品研發與醫療法規已有二十年的經驗，受邀至H. Spectrum講授《臨床試驗資源、流程暨設計》，介紹醫材產品的定義與整個開發流程，並講解醫材臨床試驗在申請與執行上的注意事項。

醫療器材需求隨著高齡化持續增加

隨著醫療技術進度與65歲及以上的高齡人口比例增加，預估在2060年時全球17.8%為高齡者，歐洲的高齡化問題尤其嚴重，預估2060年時高齡族群佔總人口的29%，不僅造成醫療支出增加，也帶動醫材產品的需求，近年交易量持續提升。

醫療器材開發流程需持續與相關單位溝通

什麼是醫療器材？根據我國《藥事法》的定義，以「功能」來判斷，用於診斷、治療、減輕、預防、調節生育，或足以影響人類身體結構及機能，且非以藥理、免疫或代謝方法作用於人體的儀器、器械、用具、物質、軟體、體外試劑及其相關物品，都納入醫療器材的範疇。另外，《醫療法施行細則》亦指出，用新的原理、結構、材料或新材料組合所製造，其醫療之安全性或效能尚未經醫學證實之醫療器材，則稱為「新醫療器材」。

而根據不同的風險程度，《醫療器材管理辦法》中將醫材分成第一型Class I（低危險性）、第二型Class II（中危險性）與第三型Class III（高風險性）。當一個新的醫療器材出現，可藉資料庫、美國衛生福利部食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）網站、或從已上市類似產品來判斷分級。

而新開發醫療器材產品的流程，在開發出產品原型（prototype）後，首先需做臨床前測試（Preclinical studies），包含共同項目如物化試驗、動物試驗等，此部分依不同產品，所需檢附的特定資料有所差異。測試完成後，再送法規單位（如各醫院倫理試驗委員會）進行審查，通過後才能進行臨床試驗（clinical trial）。由於研發與修正的過程需來回多次，謝桂貞博士建議可以持續跟法規單位討論是要直接送審，或是全部修正完再送審，安排最有效率的時程計劃。

IDE的優勢：提早上市、更大量的使用數據

什麼樣的醫材產品需要進行臨床試驗？根據FDA的規定，Class I不需進行臨床試驗，Class II不一定，大多屬於上市前通知（Premarket Notification 510(k)）；而Class III必做臨床試驗，屬於上市前審查（Premarket Approval，PMA）。醫材產品的臨床試驗並不像藥物般明確分出一到四階段（phase I-IV），也不若藥品嚴謹，但仍有可行性試驗（feasibility study）、樞紐試驗（pivotal study）和上市後監視試驗（postmarket surveillance study）的架構在。而因為有臨床試驗器材豁免（Investigational Device Exemption，IDE）的規範在，許多藥廠的策略上，會先申請IDE的路徑，再去做其他的適應症（indication），除了提早上市的優勢，同時有了人體實際使用的經驗。

另外看到體外診斷醫療器材（In vitro Diagnostic，IVD）方面，在臺灣，除非是和公共安全衛生或血液安全相關的新體外診斷醫療器材，必要時計畫書需送衛福部食藥署審查，其餘IVD可以直接進行人體試驗。

臨床試驗的規劃和設計：規範百百種

在考量一個臨床試驗的規劃和設計時，需同時顧及試驗場所選擇（site selection）、計畫書撰寫、IRB/TFDA送審、CRF設計、合約協商、經費編列六個面向。整個臨床團隊，可分為試驗主持人（principle investigator）、試驗協同主持人（sub investigator）、臨床研究護理師（clinical research nurse）、臨床研究協調人（clinical research coordinator）、法規協調人（regulatory coordinator）、行政人員（administrative personnel）等角色。

試驗場所選擇的決定上，需要考驗主持人的經驗與資格（《醫療器材優良臨床試驗作業規範》中有詳細規範，不同醫院也會有些許差異）、病人族群的可行性等面向，同時可參考過去的試驗案例；計畫書撰寫須符合標準的臨床試驗流程（protocol）內容。

IRB/TFDA送審方面，大致流程可見上圖。一般臨床試驗案均須獲得IRB與TFDA核准通過，可平行送審，但最終內容及版本兩邊須一致，只有少數情況僅需IRB通過即可，謝桂貞博士提到，這邊可以選擇先到美國做送審前審查（pre-sub），諮詢完之後送IDE，做完臨床試驗之後送PMA，180天內可以知道審查結果，再依據審查機構的建議做調整。而在合約協商時需抓出時間表（包含送件等待時間）審慎考量；預算編列上，除了基本的人員開銷，管理、審查與修正費用不可忽視，建議採取較寬鬆的計算方式。

臨床試驗的執行與管理

至於醫材臨床試驗時的執行與管理注意事項，在受試者招募（subject recruitment）時，須經過嚴謹的知情同意過程（informed consent process），包含詳細告知、保密、永久保存病例等要件，必要時須以符合受試者的語言撰寫，避免過多專有名詞，且受試者招募的廣告內容須經IRB審核通過後始得刊登。此外，老師也提醒到，臨床試驗中的品質控管（quality control）相當重要，當有嚴重不良事件（serious adverse event，包含死亡、永久殘疾等）發生時，需在獲知日7日內通報、15日內提供詳細書面資料。

醫療產品的開發：提早規劃、有效執行、高品質！

最後，謝桂貞博士說道，現在全球臨床試驗的案例中，醫材不到10%，仍有相當的提升空間。而隨著老年人口的增加，醫材的需求只會持續提升，也更加注重創新，在醫材產品的開發上，給出了「提早規劃」、「有效執行」與「高品質」三大建議。而目前相關諮詢服務不收費——只要有疑慮，就趕緊申請諮詢吧！