Dipyridamole抗凝血

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周孫鴻藥師健康講座

這類抗凝血劑不太建議老人使用~因為姿勢性低血壓容易昏厥。若真要使用,有其它的替代選擇

• 文章作者 作者: rphchou
• 文章發佈日期 2017-07-22
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双嘧达莫（Dipyridamole），是一种扩张冠脉及抗血栓形成的药物，主要用于缺血性心脏病及中风，也少量用于其他疾病的治疗。 其副作用可有头痛、眩晕、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，与肝素合用可引起出血倾向，偶发皮疹、冠状动脉盗血现象。早年曾是治疗冠心病的常用药物，现已少用作抗心肌缺血。其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。

中文名双嘧达莫外文名Dipyridamole别    名潘生丁、2,6-双(二羟乙基氨基)-4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶分子式C24H40N8O4分子量504.626密    度1.352 g/cm³熔    点165 至 166 ℃沸    点806.5 ℃闪    点441.5 ℃CAS登录号58-32-2EINECS登录号200-347-7外    观深黄色针状结晶水溶性微溶安全性描述S26；S36危险性符号Xi危险性描述R36/37/38

警示性声明：P261; P305 + P351 + P338

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

S36：Wear suitable protective clothing.

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

氨基乳清酸(见02470)经环合、氯化、缩合而得。

本品为2,2',2'',2'''-[(4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基)双次氮基]-四乙醇。按干燥品计算，含C24H40N8O4应为98.0%～102.0%。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在稀酸中易溶。

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为162～168℃。

（1）取本品约10mg，加乙醇使溶解，即显绿色荧光，加酸后荧光消失。

（2）取本品约10mg，加稀盐酸2ml使溶解，滴加1%铬酸钾溶液，即显红紫色；振摇后红紫色消褪，加过量1%铬酸钾溶液，红紫色不复现。

（3）取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1mL中含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在283nm的波长处有最大吸收。

（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》557图）一致。

取本品约20mg，照氧瓶燃烧法（2010年版药典二部附录ⅦC）进行有机破坏，以0.4%氢氧化钠溶液20mL为吸收液，俟燃烧完毕后，强力振摇15分钟，加稀硝酸10mL，移至50mL纳氏比色管中，照氯化物检查法（2010年版药典二部附录ⅧA）检查，与对照液（与供试品同法操作，但燃烧时滤纸中不含供试品，并加标准氯化钠溶液4.0mL）比较，不得更浓（0.20%）。

取本品，用甲醇制成每1mL中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇制成每1mL中含10μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸氢二钠溶液 [取磷酸氢二钠250mg，加水250mL，溶解后，滴加磷酸溶液（1→3）调节pH值至4.6] -甲醇（25：75）为流动相；检测波长为288nm，理论板数按双嘧达莫峰计算不低于600；取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

甲醇、丙酮与乙酸乙酯取本品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL使溶解，密封，作为供试品溶液；另分别取甲醇、丙酮与乙酸乙酯适量，精密称定，用二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中各约含50μg的溶液，精密量取5mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P第二法）试验。以6%氰丙基苯基 - 94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为50℃，维持3分钟，以每分钟40℃的速率升温至160℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.3g，精密称定，加稀盐酸50mL溶解后，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定，临近终点时，时时振摇并逐滴加入，至不再出现红紫色即为终点。每1mL溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于25.23mg的C24H40N8O4。

（1）双嘧达莫片 （2）双嘧达莫注射液 （3）双嘧达莫缓释胶囊 [1] 

方法名称： 双嘧达莫原料药—双嘧达莫的测定—氧化还原滴定法

应用范围： 本方法采用滴定法测定双嘧达莫原料药中双嘧达莫的含量。

方法原理： 供试品加稀盐酸溶解后，用溴酸钾滴定液缓缓滴定，近终点时，时时振摇并逐滴加入，至不再出现红紫色即为终点，根据滴定液使用量，计算双嘧达莫的含量。

配制：取溴酸钾2.8g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。

标定：精密量取本液25mL，置碘瓶中，加碘化钾2.0g与稀硫酸5mL，密塞，摇匀，在暗处放置5分钟后，加水100mL稀释，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定至近终点时，加淀粉指示液2mL，继续滴定至蓝色消失。根据硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）液的消耗量，算出本液的浓度。室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。

配制：取硫代硫酸钠26g与无水碳酸钠0.20g，加新沸过的冷水适量使溶解成1000mL，摇匀，放置1个月后滤过。

标定：取在120℃干燥至恒重的基准重铬酸钾0.15g，精密称定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化钾2.0g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40mL，摇匀，密塞，在暗处放置10分钟后，加水250mL稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3mL，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于4.903mg的重铬酸钾。根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。

室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。

取可溶性淀粉0.5g，加水5mL搅匀后，缓缓倾入100mL沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制。

操作步骤： 精密称取供试品约0.3g，加稀盐酸50mL溶解后，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定，临近终点时，时时振摇并逐滴加入，至不再出现红紫色即为终点。每1mL溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于25.23mg的C24H40N8O4。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求 [2]  。

具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度（50 μg/mL）可抑制血小板释放。

⑴ 抑制血小板摄取腺苷，而腺苷是一种血小板反应抑制剂；

⑵ 抑制磷酸二酯酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多；

⑶ 抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2血小板活性的强力激动剂；

双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5～4.0 mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。在人观察到相同的血流动力学效应。但急性静脉给药可使狭窄冠脉远端局部心肌灌注减少。在小鼠111周和大鼠128～142周口服试验中，8、25和75 mg/kg（1、3.1和 9.4倍于人每日最大推荐剂量）双嘧达莫未产生明显致癌效应。致突变试验的结果为阴性。大鼠生殖试验使用60倍于人每日最大推荐剂量双嘧达莫，未显示生殖受损的证据。但在115倍于人每日最大推荐剂量时，黄体数量明显减少，活胎种植减少。小鼠、大鼠和兔试验未显示双嘧达莫损害胎儿的证据。小鼠口服LD50为2150 mg/kg；单次口服致死量在大鼠为6000 mg/kg，在犬为 350 mg/kg。

双嘧达莫注射液：血浆半衰期为2～3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。

双嘧达莫缓释胶囊：口服后血浆浓度达峰时间约2小时，血浆稳态峰浓度为1.98 μg/ml（1.01~3.99 μg/mL），稳态谷浓度为0.53 μg/mL（0.18~1.01 μg/mL）与血浆蛋白结合率为99%，半衰期约为12小时。在肝内代谢，与葡萄糖苷酸结合后从胆汁排泌。

双嘧达莫注射液：0.142mg/(kg·min)，静滴共4分钟。

双嘧达莫片：口服。一次25～50mg，一日3次，饭前服。或遵医嘱。

孕妇及哺乳期妇女用药：未在孕妇中作适当的对照研究，仅当确有必要方可用于孕妇。双嘧达莫从人乳汁中排泌，故哺乳期妇女应慎用。

儿童用药：12岁以下儿童用药的安全性和效果未确定。

如果发生低血压，必要时可用升压药。急性中毒症状在啮齿动物有共济失调、运动减少和腹泻，在狗中有呕吐、共济失调和抑郁。双嘧达莫与血浆蛋白高度结合，透析可能无益。

有胃肠道反应、头痛、眩晕、疲劳、皮疹、潮红；静注时应缓慢，否则可引起低血压，特别是高血压病人；长期大量应用可致出血倾向。低血压病人慎用，心梗的低血压病人禁用。使用本品治疗缺血性心肌病，可能发生“冠状动脉窃血”，导致症状加重 [3]  。

双嘧达莫如与肝素、香豆素类药物、头孢孟多、头孢替坦、普卡霉素或丙戊酸等合用，可加重低凝血酶原血症或进一步抑制血小板聚集，有引起出血危险，需加强观察 [4]  。

双嘧达莫为较强的冠状血管扩张药，能显著持久地增加冠脉流量，增加心肌供氧量。但由于主要扩张冠状小动脉即阻力血管，缺血区血流量不增加甚至减少，故对心绞痛的疗效不确切。而长期应用可促进侧支循环形成并具有抗血小板聚集作用，对冠心病的防治有益 [4]  。